风险评价临床试验需重点关注的问题

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2007年5月在“新英格兰医学杂志”发表了题为“罗格列酮对心肌梗死及心血管死亡的影响”的文章，自此，罗格列酮心血管安全性问题引起国内外医学界的广泛关注，成为了讨论和评价的焦点，备受瞩目。
2008年12月17日，FDA发布了《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》的指导原则。该指导原则建议研发者在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验期间，证明一种新的治疗2型糖尿病药物不会造成不可接受的心血管风险的增加。
通过对临床试验的回顾性荟萃分析、大规模长期前瞻性随机对照试验数据的评价，充分暴露了罗格列酮心血管安全性问题。2010年9月23日，欧盟药品管理局(EMA)建议暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可。同日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，严格限制罗格列酮的使用，仅用于其他药品不能控制血糖的2型糖尿病患者。
药品审评中心一直密切关注国外对糖尿病药物的心血管安全性问题的研究及评价。根据FDA发布的《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》指导原则，基于我国的医疗现状和我们目前的认识，经过药审中心会议讨论后认为，在中国若开展以心血管安全性为观察终点的大规模长期的临床试验，风险控制最为关键，试验中需重点关注以下几个问题：
1、充分认识试验的风险：为获取足够的终点事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中等复合终点）以进行有意义的风险评估，需纳入具有较高心血管事件风险的2型糖尿病患者；参加试验的受试者人数可多达上万人；患者需要长期服药；研究者需要长期随访患者；试验持续时间长达数年。糖尿病患者本身发生心血管疾病的风险较高，其临床归宿即为心血管事件。综合以上等因素可见，此类试验存在较高的风险。风险的一个重要方面，体现在对已有的心血管疾病是否给予了有效的治疗，治疗是否达标等。一旦患者在试验过程中，发生了严重的心血管事件，是否能得到及时有效的治疗。另，有的试验采用安慰剂作为对照药，需要申办方从伦理的角度考虑和权衡安慰剂组受试者的风险是否高于效益。
2、制定风险控制计划：需制定详尽的风险控制计划，确保参加试验的受试者风险降至最低，尤其是心血管疾病的风险。鉴于不同国家的医疗实践的差异，申报方应结合我国的医疗状况和医疗体制，参考国内最新的心血管疾病的治疗指南，制定规范具体的心血管疾病治疗方案、发生危险事件的抢救措施、明确的终止试验的指标等。加强对受试者的随访，缩短随访间隔，及时了解患者病情，对发生的事件进行及时的登记、确认，并能提供及时的处理措施。
3、选择合适的临床试验单位：临床试验应在具有良好资质的临床试验基地进行，最好选有管理和控制大型临床研究经验的基地作为牵头单位，对试验的可行性和可操作性进行充分论证，制定详细系统的临床试验方案，并对参加试验的研究者进行统一培训。
4、签署知情同意书：为充分保障国内受试者的利益，减少医患纠纷，知情同意书中需明确告知受试者参加此项试验存在的风险，尤其是心血管事件的风险等相关信息。知情同意书中应有关于保险和赔偿的具体条款及相应的实施措施等。
5、建立心血管终点委员会：申办者应当建立一个独立的心血管终点委员会，建议成员应由内分泌和心血管方面的资深专家组成。该委员会将对所有发生的心血管事件进行裁定。
6、加强数据管理：长期大规模的临床试验，数据管理尤为重要。需建立完善的数据管理系统，确保对发生的事件进行及时有效的登记、记录和统计。
7、减少干扰因素对试验结果的影响：受试者为具有心血管事件的高危人群，在长期试验过程中，往往合并多种疾病，需要接受各种治疗，如服用其他的降糖药、降压药、降脂药等等，对多种疾病的干预治疗可能对试验药物的终点事件评价产生影响。研究者需要对患者进行长期随访，而患者一般均在家中服药治疗，一旦发生心血管事件，能否做到及时发现、及时的确认、记录和处理。申报方应充分考虑以上等因素，尽量避免各种干扰因素对试验结果的影响，以保证研究结果的可评价性。